Lob der Krankheit

"Angst vor dem viralen Supergau", betitelt Focus online eine bange Story über die kommende Influenza-Pandemie. "Schweinegrippe-Virus springt auf USA über", lieferte Spiegel online erste Belege. Und Michael Kunze, Österreichs oberster Sozialmediziner sah sich in Interviews ob seiner Einschätzung der Gefährlichkeit von Influenza vollständig bestätigt. Hält er es doch nun für möglich, dass sich seine 2005 - anlässlich der Vogelgrippe-Hysterie - geäußerte Prognose, "in spätestens fünf Jahren kommt die weltweite Pandemie mit Millionen Todesopfern", doch noch als seriöse Warnung erweist.


Kalifornische Nonnen haben ihre Virenschutzmasken aus der Seuchenvorratskammer geholt

Je nach Quelle sind in Mexico bereits "über 60 " (Spiegel) oder "mindestens 103" (Dow-Jones-Newswire) Menschen an der verdächtigen Virusvariante, gestorben. Mexicos Gesundheitsminister Jose Angel Cordova gab im Fernsehen bekannt, dass sich derzeit rund 500 Personen mit Verdacht auf Schweinegrippe in Krankenhäusern befinden.

Doch die Rettung naht: Der Basler Roche-Konzern kündigte heute an, dass umgehend die Produktion der berühmten Influenza-Pille Tamiflu wieder hoch gefahren wird. Und weil dieser Prozess bis zum Endprodukt acht Monate in Anspruch nimmt, zeige sich nun, so eine Firmensprecherin, dass jene Behörden und Institutionen, die rechtzeitig vorgesorgt haben, eben doch die Klügeren waren.

Wie ernst sind nun all diese Meldungen zu nehmen?

Steht wirklich eine tödliche Pandemie bevor - oder wird nach der Vogelgrippe nun die nächste Viren-Sau durchs Weltdorf getrieben, auf dass zumindest die Pharmaindustrie von der Finanzkrise verschont bleibe?

Zunächst fällt es schwer, bei den aus Mexico gemeldeten Todesfällen den sicheren Bezug zur Influenza herzustellen, wenn - laut WHO derzeit in Mexico gerade mal 18 Labor-bestätigte Krankheitsfälle vorliegen. Und das, obwohl die Grippewelle, angeblich bereits im März ihren Ausgang nahm.
In den USA halten die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) derzeit bei 20 bestätigten Fällen. Sie seien alle mild verlaufen, erklärte ein Behördensprecher, nur in einem Fall sei eine kurzfristige Hospitalisierung notwendig gewesen.

Sollten die Viren über der Grenze zu Mexico wesentlich schlimmere Infektionen auslösen? Das wäre eigenartig.

Einig sind sich die meisten Experten in der Empfehlung, sicherheitshalber eine Packung Tamiflu bereit zu halten.
Die CDC erklärte, dass Tamiflu (ebenso wie das zweite Mittel, Relenza) gegen die Schweingrippen-Variante des Influenza-A Typs H1N1 wirksam sei.

Doch was heißt das?
Aus klinischen Studien weiß man, dass Tamiflu die Symptome der Influenza abschwächt, den Krankheitsverlauf ein wenig verkürzt, ebenso die Zusatzkomplikationen.
Dies aber auch nur, wenn die Medikamente binnen 48 Stunden nach dem Einsetzen der ersten Symptome genommen werden.
Wie sich das zeitlich mit dem Rat der CDC vertragen soll, Medikamente nur nach definitiver Bestimmung durch
a) entweder real-time PCR oder
b) Virenkultur
einzunehmen, bleibt ein Rätsel, wenn nur die wenigsten Krankenhäuser in der Lage sind, diese Nachweise - noch dazu binnen kürzester Zeit zu erbringen.

Im realen Leben wird wohl jede Person, die über Tamiflu verfügt, das Mittel beim kleinsten Kribbeln im Hals sicherheitshalber einwerfen.

Ob das auch der Sicherheit dient, ist weniger sicher. Bislang konnte noch in keiner Studie gezeigt werden, dass Tamiflu die Sterblichkeit senkt. Auch bei Vogelgrippe-Patienten versagte Tamiflu. Hier wurde stets betont, dass die Medikamente zu spät eingenommen worden waren.

In Japan, dem Land mit der längsten Tradition in der Anwendung dieser Medikamente, gilt seit 2007 ein Tamiflu-Verbot für Teenager, nachdem es hier zu einer Reihe von mysteriösen Selbstmorden gekommen war. Auch in den USA wurden bei Kindern Halluzinationen, Verwirrtheit und Krampfanfälle berichtet.

Häufigste in den Zulassungsstudien beobachtete "normale" Nebenwirkungen waren Erbrechen (8%), Übelkeit (7,9%) und Bauchschmerzen (2,2%).

Wie es aussieht, werden die Viren auch schneller als befürchtet gegen die Mittel resistent - wie ein Artikel der New York Times zur Influenzasaison des zurückliegenden Winters zeigte:

Last winter, about 11 percent of the throat swabs from patients with the most common type of flu that were sent to the Centers for Disease Control and Prevention for genetic typing showed a Tamiflu-resistant strain. This season, 99 percent do.

“It’s quite shocking,” said Dr. Kent A. Sepkowitz, director of infection control at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. “We’ve never lost an antimicrobial this fast. It blew me away.”

Das Schweinegrippe-Debakel

Wenn derzeit jede Option etwas trostlos erscheint, so wissen wir wenigstens, wie mit solchen Phänomenen nicht umzugehen ist. Die Vorfälle ereigneten sich vor mehr als 30 Jahren in den USA und gingen als großes Schweinegrippen-Debakel in die Medizingeschichte ein.

Damals, am 4. Februar 1976 starb ein junger Soldat in einer Kaserne in New Jersey an Grippe, 19 weitere waren krank und drei davon waren von denselben Viren befallen wie das Todesopfer. In der Laboranalye zeigte sich, dass diese Unterart der Grippeviren starke Ähnlichkeit mit jenen hatte, die normalerweise nur Schweine befällt.
Diese Nachricht schlug in der wissenschaftlichen Kommune der Infektionsexperten ein wie eine Bombe: War die Grippe von den Schweinen auf die Menschen übergesprungen? Handelte es sich hier um eine mutierte Abart jener Viren, die im Nachkriegswinter 1918/19 jene weltweite Katastrophe ausgelöst hatte, in dessen Verlauf mehr Menschen starben als zuvor in vier Kriegsjahren. Die Expertengremien tagten rund um die Uhr, die Zeit drängte und schließlich wurde gehandelt. Präsident Gerald Ford verkündete im Fernsehen, dass „jeder Mann, jede Frau und jedes Kind“ in einer konzertierten Aktion gegen die tödlichen Epidemie geimpft werde. Ansonsten – so die dramatische Hochrechnung – würden noch im selben Jahr 1976 rund eine Million Amerikaner sterben.


President Gerald Ford geht mit Beispiel voran

Obwohl es in der Kaserne in New Jersey bei dem einen Todesfall blieb und weitere fünfhundert infizierte Soldaten mit der Grippe leicht fertig wurden, lief die Produktion des im Hauruck-Verfahren zugelassenen Impfstoffes das ganze Jahr über auf Hochtouren, um im Herbst, wenn das tödliche Virus zweifellos wiederkommen würde, gerüstet zu sein.
Und schließlich startete die generalstabsmäßig vorbereitete Aktion. Gleich zu Beginn starben in Pittsburgh drei Geimpfte innerhalb weniger Stunden. Das wurde als tragischer Zufall angesehen, die Aktion lief weiter. Insgesamt 45 Millionen Impfungen wurden verabreicht, zahlreiche Nebenwirkungen traten auf. Doch das galt als notwendiger Preis, den es für die Abwendung einer Katastrophe eben zu zahlen galt. Bis im Dezember 1976 ein Zwischenbericht der Behörden erschien, der zeigte, dass die Nebenwirkungen ein enormes Ausmaß annahmen. Besonders alarmierend war das Auftreten tausender Fälle von Guillain-Barre-Syndrom (GBS). Bei dieser Störung des Immunsystems leiden die Patienten unter Lähmungen, die tödlich enden können.
Am 16. Dezember wurde die Impfkampagne eingestellt. Die GBS-Opfer bekamen 90 Millionen Dollar Schadenersatz. Insgesamt hatte die Aktion 400 Millionen Dollar gekostet. Was die meisten Medizin-Experten für eine gute Idee gehalten hatten, ging stattdessen als Debakel in die Annalen der Medizin ein.
Harvey Fineberg, Dekan der Harvard School of Public Health gab in seiner abschließenden Analyse der Aktion auch einige Warnungen für die Zukunft mit: „Versprechen wir uns nicht zuviel von unseren Möglichkeiten“, appellierte er, „denken wir stets auch an das Unerwartete und rechnen wir niemals damit, dass die Experten später – wenn die Dinge sich überraschend ändern – auch noch zu dem stehen, was sie vorher gemeinsam empfohlen haben.“

Am 23.12.2005 erschien in der Austrian Presse Agentur (APA-OTS) unter dem Titel: „Expertenmeinung: Zweifel an Tamiflu® grundlos“ die folgende Meldung:
„Eine aktuelle Studie, die kürzlich auf der Influenza Conference in Malta präsentiert wurde, zeigt, dass die Sterblichkeitsrate bei Grippe durch die Einnahme von Tamiflu® um über 90% gesenkt wird.“

Die Studie:
Bei der bis dato unveröffentlichten Studie handelt es sich um die von:
Nordstrom BL, Zhu S, Smith JR. Reduction of influenza complications following oseltamivir use [abstract]. Ingenix i3 Magnifi Epidemiology, Auburndale, MA and Hoffman-La Roche Ltd., Basel, Switzerland. ESWI 2005. Abstract 937.
www.roche.com/investors/ir_update/inv-update-2005-09-13b.htm

Die Studie war im Volltext nicht zugänglich, deshalb wurde die kritische Beurteilung anhand folgender Informationen erstellt:

Die Studienpopulation wurde von Nordstrom et al. aus der Datenbank von Ingenix Research Data Mart (RDM) gezogen, welche Informationen über mehr als 20 Millionen Individuen ab dem Jahr 1995 enthält. Dabei handelt es sich um Daten der Versicherten von United Healthcare und Daten aus großen Versicherungsgesellschaften für öffentliche Angestellte, die von United Healthcare verwaltet werden. Die RDM Datenbank beinhaltet die Meldungen über die Rückforderung von Versicherten für medizinische und pharmazeutische Leistungen.

Unter Verwendung der RDM Datenbank wurden 176.001 Versicherte aller Altersgruppen identifiziert, bei denen im Zeitraum 11/1999 – 03/2004 die klinische Diagnose „Influenza“ gestellt wurde. Diese wurden in 2 Kohorten eingeteilt:
39.202 Versicherte die mit Tamiflu® behandelt wurden. In dieser Gruppe starb 1 Person im Beobachtungszeitraum von 4 Wochen nach Diagnosestellung oder 0,003%. Diese Zahl entspricht dem absoluten Risiko an „Influenza“ zu sterben, wenn man mit Tamiflu® behandelt wird.
136.799 an Influenza Erkrankte wurden nicht mit Tamiflu® behandelt. In dieser Gruppe starben 56 Personen im Beobachtungszeitraum oder 0,041%. Diese Zahl entspricht dem absoluten Risiko an „Influenza“ zu sterben, wenn man NICHT mit Tamiflu® behandelt wird.

WICHTIG ist, dass von den Autoren alle in den Versicherungsdaten erfassten Folgeerkrankungen (Lungenentzündung, Herzinfarkt) sowie im Krankenhaus eingetretene Todesfälle innerhalb des Beobachtungszeitraums als Influenza-bedingt eingestuft wurden.

Das auf die Einzelperson bezogene relative Risiko (RR) an Influenza zu versterben, wenn man nicht mit Tamiflu® behandelt wird ist 0,041 / 0,003 = 13,7. In Worten heißt das, dass das Risiko der nicht behandelten Einzelperson zu sterben fast 14x höher ist, als das der behandelten Einzelperson. In Prozent ausgedrückt, reduziert sich das Risiko der Einzelperson, bei Behandlung mit Tamiflu® zu versterben um 93% (relative Risikoreduktion).

Das bevölkerungsbezogene absolute Mortalitätsrisiko beträgt in der Tamiflu®-Gruppe 0,003% und in der nichtbehandelten Gruppe 0,041%, die absolute Risikoreduktion = 0,041 – 0,003 = 0,038%. Das heißt in Worten, durch die Behandlung mit Tamiflu® bleiben 0,038% der Influenza Erkrankten am Leben (oder sterben nicht). Oder anders gesagt, 38 von 100.000 an Influenza Erkrankten sterben aufgrund der Behandlung mit Tamiflu® nicht. Diese Zahl ist wichtig für Politiker, da sich Pandemie-Pläne an bevölkerungsbezogenen Zahlen orientieren sollten.
Die Number Needed to Treat (NNT) errechnet sich aus 1 / 0,00038 = 2.632. Das heißt es müssen 2.632 an Influenza erkrankte Personen mit Tamiflu® behandelt werden, um 1 Toten im Beobachtungszeitraum von 4 Wochen zu verhindern.

Kritische Beurteilung:

1. Was waren die Einschlusskriterien? Wie waren sie definiert?
Einschlusskriterium war die klinische Diagnose Influenza. Ob diese nach einheitlichen Standards durchgeführt wurde bleibt offen. Eine laborgesicherte Verifizierung der Influenza wurde den vorliegenden Informationen zufolge nicht durchgeführt. Deshalb ist vorläufig davon auszugehen, dass auch influenza-ähnliche Erkrankungen (in manchen Studien bis zu 80%) miterfasst wurden. Darüber hinaus liegen keine Informationen hinsichtlich der demografischen Merkmale der Studienpopulation und ihrer Vergleichbarkeit mit üblicherweise an Influenza erkrankten Bevölkerungsgruppen bzw. der Gesamtbevölkerung vor (externe Validität).

2. Was waren die Ausschlusskriterien? Wie waren sie definiert?
Informationen dazu sind nicht vorhanden.

3. Wie wurde die Interventionsgruppe definiert?
Alle Personen mit der klinischen Diagnose Influenza, die mittels „medical claim“ oder „pharmaceutical claim“ bei United Healthcare um eine Rückerstattung der Kosten von Tamiflu® ansuchten, wurden in die Interventionsgruppe inkludiert. Offen bleibt, wie die tatsächliche Einnahme des Medikaments geprüft wurde.

4. Wie wurde die Kontrollgruppe definiert?
Alle Personen mit der klinischen Diagnose Influenza, die NICHT mittels „medical claim“ oder pharmaceutical claim“ bei United Healthcare um eine Rückerstattung der Kosten von Tamiflu® ansuchten, wurden in die Konztrollgruppe inkludiert. Offen bleibt, ob wirklich alle Personen in der Kontrollgruppe das Medikament bzw. andere antivirale Medikamente nicht eingenommen haben.

5. Waren die Interventionsgruppe und Kontrollgruppe vergleichbar?
Informationen zur Vergleichbarkeit der Gruppen bezüglich Alter, Geschlecht, ökonomischer Status, Bildung, und vor allem Begleiterkrankungen sind im Abstrakt nicht vorhanden. Ob die Durchimpfungsrate in beiden Gruppen gleich war, bleibt ebenfalls offen.

6. Wie erfolgte die Ergebnismessung?
Alle in den Versicherungsdaten erfassten Folgeerkrankungen (Lungenentzündung, Herzinfarkt) sowie der im Krankenhaus eingetretene Tod innerhalb des Beobachtungszeitraums von 4 Wochen wurden als Influenza-bedingt eingestuft. Wenn der Tod außerhalb des Krankenhauses eingetreten ist, wurde er nicht erfasst. Es liegen vorläufig keine Informationen zu möglichen anderen Todesursachen vor. Wichtig wäre es mehr Informationen zu den Todesfällen zu haben, v. a. wann und woran die 1 Person in der Interventionsgruppe verstorben ist.

7. War der Beobachtungszeitraum adäquat?
Der Beobachtungszeitraum von 4 Wochen scheint im Vgl. zum natürlichen Krankheitsverlauf der Influenza relativ lang. Allerdings wäre es wichtig zu erfahren, zu welchem Zeitpunkt Folgekrankheiten bzw. der Tod eingetreten sind, um einen stärkeren oder schwächeren Zusammenhang mit der klinischen Diagnose herzustellen.

8. Welche Auswirkungen hätte es gehabt, wenn in der Interventionsgruppe niemand verstorben wäre?
Wäre von den 39,202 Personen in der Interventionsgruppe diese 1 Person nicht verstorben, dann hätte Roche mit Tamiflu® die „Wunderpille“ mit einer relativen und absoluten Risikoreduktion von 100%. Andererseits wäre die Studie ohne diesen 1 Todesfall in der Interventionsgruppe (statistisch) nicht verwertbar gewesen.

9. Welche Auswirkungen hätte es, wenn in der Interventionsgruppe 5 statt 1 Person verstorben wäre?
Hinweisen möchten wir auf die kleine Fallzahl und die damit verbundene Ergebnisvariation bei nur geringfügigen Änderungen in den erhobenen Daten, die v. a. in Kohortenstudien nicht zu leugnende biostatistische Problematik mit sich bringt.

Wären von den 39.202 Personen im Beobachtungszeitraum von 4 Wochen 5 Personen woran auch immer verstorben (oder zuhause verstorben und nicht gezählt), dann wäre das RR in der Tamiflu®-Gruppe 0,013%  RR = 0,041 / 0,013 = 3,2. In Worten heißt das, dass das Risiko der nicht behandelten Einzelperson zu sterben plötzlich nur noch 3x so hoch ist als das der behandelten Einzelperson. In Prozent ausgedrückt, reduziert sich jetzt das Risiko der Einzelperson (Relative Riskoreduktion) zu versterben bei Behandlung mit Tamiflu® um 67% (gerechnet 100 – 100 / 3).

Die absolute Risikoreduktion = 0,041 - 0,013 = 0,028. Jetzt bleiben durch die Behandlung mit Tamiflu® 0,028% der an Influenza Erkrankten am Leben (oder sterben nicht). Oder anders gesagt, 28 von 100.000 an Influenza Erkrankten sterben aufgrund der Behandlung mit Tamiflu® nicht. Die Number Needed to Treat (NNT) ist jetzt 1 / 0,00028 = 3.571. Das heißt es müssen 3.571 an Influenza erkrankte Personen mit Tamiflu® behandelt werden um 1 Toten im Beobachtungszeitraum von 4 Wochen zu verhindern.

Evidenz versus Eminenz:
Eine Aktualisierung des Cochrane Reviews zur Wirksamkeit von Oseltamivir wird dzt. auf Basis der Cochrane Reviews von 1999 und 2004 durchgeführt. Am 19. Jänner 2006 erschien ein online-Report im Lancet (Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367. Published online. 19.01.2006.)
Von den Autoren wird der routinemäßige Einsatz von Oseltamivir in der saisonalen Grippe nicht empfohlen. Für die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Vogelgrippe liegt nach Angabe der Autoren bisher keine Evidenz vor.
Die Reaktion der Fa. Roche, die Evidenzlevel 1 mit Evidenzlevel 5 vergleicht, ist symptomatisch für die andauernde Diskussion:
“Roche fundamentally disagrees with the conclusions reached by the authors that oseltamivir should not be used for the treatment or prevention of seasonal influenza. The conclusion is at odds with the opinion of experts and regulatory authorities around the world.”

Ökonomische Evidenz:
Einwandfrei ist die Evidenz, dass sich das Geschäft mit Tamiflu® im Jahr 2005 ausgezahlt hat. Der Umsatz von Tamiflu® im Jahr 2005 konnte um 370% im Vergleich zum Vorjahreszeitraum gesteigert werden. In Zahlen ausgerückt bedeutet das einen Umsatz von 1 Milliarde Euro im Jahr 2005 alleine mit dem Medikament Tamiflu®.

Zusammenfassung:
Wie anderen AutorInnen halte auch ich das Evidenzniveau, auf das sich die Aussagen zum Einfluss von Tamiflu® auf die Sterblichkeit bezieht, für sehr gering. Ähnliches gilt für die Effektivität und Effizienz einer Verwendung von Tamiflu® im Falle einer Pandemie.

Da ist wohl zuviel Tamiflu von der letzten "Vogelgrippe" übrig die an den Mann gebracht werden müssen.