Montag, 11. Mai 2009
Cervarix vs. Gardasil: "Stärker und länger"
malamud, 22:30h
Bei der derzeit laufenden "25. Internationalen Papillomaviren Konferenz" in Malmö präsentierte GlaxoSmithKline erstmals einen direkten Vergleich zwischen dem eigenen HPV-Impfstoff Cervarix und dem Konkurrenzprodukt und Marktführer Gardasil von Merck. Ergebnis: Cervarix erzeugt deutlich mehr neutralisierende Antikörper und auch wesentlich mehr Gedächtniszellen. Mit der Botschaft "stärker und länger" will der Europäische Konzern mit Hauptsitz in Belgien nun gegen den US-Multi eine Aufholjagd um den Milliardenmarkt starten.
GSK setzt mit Cervarix zur Aufholjagd an
An der bislang noch unveröffentlichten Studie nahmen 1000 Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren teil. Im Zentrum der Untersuchung stand die Frage, wie stark der immunogene Effekt der beiden Impfungen ist. Davon, so die These, hängt die Wirkdauer wesentlich ab, und damit auch unmittelbar die Frage, ob die HPV-Impfung überhaupt in der Lage ist, den in der Werbung vermittelten Schutz vor der Ausbildung eines Zervix-Karzinoms zu bieten. Schließlich ist die Impfung derzeit für 12 bis 17 jährige Mädchen empfohlen, die Mehrzahl der tödlichen Krebsfälle tritt hingegen erst im Alter über 60 Jahren auf.
Gemessen an diesen Kriterien, ist Cervarix deutlich überlegen. Gegen HPV-16, den mit Abstand häufigsten Virentyp bilden sich mehr als doppelt so viele neutralisierende Antikörper wie in der Gardasil-Kontrollgruppe, gegen HPV-18 sogar sechsmal so viele. Zudem finden sich nahezu dreimal so viele Gedächtniszellen, die bei neuerlichem Kontakt mit den Viren die Antikörperproduktion gleich wieder starten könnten.
"Diese Studie liefert erstmals Beweise dafür, dass die beiden Impfstoffe nicht dieselbe Immun-Antwort erzeugen", freute sich GSK-Sprecher Thomas Breuer in der Presse-Aussendung und ist nun "zuversichtlich dass diese Resultate nun das Potenzial von Cervarix demonstrieren."
Nachdem beide Produkte auf der Antigen-Technologie der "virus-like-particles" basieren, muss dieser Unterschied durch einen anderen Bestandteil der Impfung bewirkt werden: die unterschiedlichen Adjuvantien.
Mehr als zwei Drittel aller Impfungen benötigen Adjuvantien, um überhaupt eine relevante Wirkung zu erzielen, weil das menschliche Immunsystem die abgetöteten Viren- oder Bakterienteile ansonsten gar nicht als Bedrohung auffassen, sondern folgenlos entsorgen würde. Wenn diese Antigene jedoch zusammen mit einem Hilfsstoff gegeben werden, der dem Immunsystem einen Schock versetzt, so werden im Zug der Alarmaktion auch die harmlosen Antigene für Täter gehalten - und über sie eine "immunologische Akte angelegt".
Doch Adjuvantien sind nicht unproblematisch. Um eine Immunreaktion auszulösen, müssen sie immer auch eine Gefahr darstellen. Aluminiumhydroxid, das bislang häufigste und am längsten verwendete Adjuvans sorgt an der Einstichstelle für einen begrenzten Gewebeschaden. Die geschädigten und sterbenden Zellen setzen Harnsäure frei, das als internes Alarmsignal die Immunreaktion auslöst.
Problematisch ist, dass Aluminium-haltige Adjuvantien immer auch die Art der Immunreaktion beeinflussen und - manchmal sogar nachhaltig - verändern. Aluminiumhydroxid manipuliert das Immunsystem in eine eher Th2-dominierte Richtung. Es forciert also eher die Antikörper-Bildung und nicht die Th1-gesteuerte zelluläre Immunität. Derzeit sind aber auch eine ganze Reihe neuer Adjuvantien in der Entwicklungs-Pipeline, die dem entgegen steuern sollen. Je nach Einsatzziel soll damit künftig das geeignete Adjuvans zur Verfügung stehen.
Merck verwendet als Gardasil-Adjuvans eine verstärkte Version von Aluminiumhydroxid. Cervarix ist hier schon einen gewaltigen Schritt voraus. Ihr Adjuvant System 04 (AS04) benötigt das Aluminium nur noch als eine Art biochemischen "Klebstoff", der das Antigen an Ort und Stelle hält, bis die Immunzellen kommen. Angelockt werden diese aber von einem Bestandteil, der aus der Hülle von Salmonellen isoliert wurde. Diese neue Komponente nennt sich chemisch Monophospholipid A und erinnert das Immunsystem wohl an eine massive Salmonellen-Invasion.
Demnach heftig erfolgt die Reaktion. Die GSK-Techniker mussten ihr Wundermolekül sogar künstlich kappen, weil es sonst zu toxisch gewesen wäre.
Haben wir es also mit einer medizinischen Erfolgsgeschichte zu tun?
Nicht unbedingt. Denn weder bei Gardasil noch bei Cervarix gibt es ausreichend veröffentlichte Daten zur Sicherheit ihrer Adjuvantien. Dies ist insofern unverständlich, weil es ja gerade diese Substanzen sind, die viel mehr noch als die Impf-Antigene selbst, massiv ins Immunsystem eingreifen, und sowohl Allergien als auch Autoimmunreaktionen auslösen, oder dieses Risiko zumindest verstärken können.
In den USA ist die Gesundheitsbehörde FDA bei Cervarix kräftig auf die Bremse gestiegen. In der Branche wird gemunkelt, dass AS04, das neuartige Adjuvantien-System der FDA suspekt war. GSK bestreitet jeglichen Zusammenhang, hält sich über die wahre Ursache aber bedeckt. Das vor mehr als zwei Jahren eingereichte Ersuchen um Zulassung ist jedenfalls noch immer nicht bewilligt. Erst mit Ende 2009, hofft GSK, soll nun mit den ebenfalls in Malmö präsentierten Phase III Daten über einen Beobachtungszeitraum von mehr als sieben Jahren, endlich der Markteintritt in den USA - und damit die ganz große Aufholjagd möglich werden.
In Europa gab es weder für Gardasil noch für Cervarix Probleme mit der Zulassung. Und wer hier im blog bereits etwas länger mitliest, weiß auch um meinen Ärger darüber, dass die Behörden keinerlei Einwände hatten, als in den großen Zulassungsstudien sowohl die Impfgruppen, als auch die "Placebogruppen" mit den potenziell problematischen Adjuvantien geimpft wurden. Damit war es natürlich unmöglich, sich zur Sicherheit und Verträglichkeit der Adjuvantien ein halbwegs objektives Bild zu machen.
Ist schon klar, dass manche Fakten nicht in die aufwändigen Werbe-Kampagnen passen könnten. Doch warum die Behörden dabei mitspielen ist mir ein Rätsel. Das Gesundheitsrisiko tragen nun die jungen Mädchen und Frauen, die sich vertrauensvoll impfen lassen.
GSK setzt mit Cervarix zur Aufholjagd an
An der bislang noch unveröffentlichten Studie nahmen 1000 Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren teil. Im Zentrum der Untersuchung stand die Frage, wie stark der immunogene Effekt der beiden Impfungen ist. Davon, so die These, hängt die Wirkdauer wesentlich ab, und damit auch unmittelbar die Frage, ob die HPV-Impfung überhaupt in der Lage ist, den in der Werbung vermittelten Schutz vor der Ausbildung eines Zervix-Karzinoms zu bieten. Schließlich ist die Impfung derzeit für 12 bis 17 jährige Mädchen empfohlen, die Mehrzahl der tödlichen Krebsfälle tritt hingegen erst im Alter über 60 Jahren auf.
Gemessen an diesen Kriterien, ist Cervarix deutlich überlegen. Gegen HPV-16, den mit Abstand häufigsten Virentyp bilden sich mehr als doppelt so viele neutralisierende Antikörper wie in der Gardasil-Kontrollgruppe, gegen HPV-18 sogar sechsmal so viele. Zudem finden sich nahezu dreimal so viele Gedächtniszellen, die bei neuerlichem Kontakt mit den Viren die Antikörperproduktion gleich wieder starten könnten.
"Diese Studie liefert erstmals Beweise dafür, dass die beiden Impfstoffe nicht dieselbe Immun-Antwort erzeugen", freute sich GSK-Sprecher Thomas Breuer in der Presse-Aussendung und ist nun "zuversichtlich dass diese Resultate nun das Potenzial von Cervarix demonstrieren."
Nachdem beide Produkte auf der Antigen-Technologie der "virus-like-particles" basieren, muss dieser Unterschied durch einen anderen Bestandteil der Impfung bewirkt werden: die unterschiedlichen Adjuvantien.
Mehr als zwei Drittel aller Impfungen benötigen Adjuvantien, um überhaupt eine relevante Wirkung zu erzielen, weil das menschliche Immunsystem die abgetöteten Viren- oder Bakterienteile ansonsten gar nicht als Bedrohung auffassen, sondern folgenlos entsorgen würde. Wenn diese Antigene jedoch zusammen mit einem Hilfsstoff gegeben werden, der dem Immunsystem einen Schock versetzt, so werden im Zug der Alarmaktion auch die harmlosen Antigene für Täter gehalten - und über sie eine "immunologische Akte angelegt".
Doch Adjuvantien sind nicht unproblematisch. Um eine Immunreaktion auszulösen, müssen sie immer auch eine Gefahr darstellen. Aluminiumhydroxid, das bislang häufigste und am längsten verwendete Adjuvans sorgt an der Einstichstelle für einen begrenzten Gewebeschaden. Die geschädigten und sterbenden Zellen setzen Harnsäure frei, das als internes Alarmsignal die Immunreaktion auslöst.
Problematisch ist, dass Aluminium-haltige Adjuvantien immer auch die Art der Immunreaktion beeinflussen und - manchmal sogar nachhaltig - verändern. Aluminiumhydroxid manipuliert das Immunsystem in eine eher Th2-dominierte Richtung. Es forciert also eher die Antikörper-Bildung und nicht die Th1-gesteuerte zelluläre Immunität. Derzeit sind aber auch eine ganze Reihe neuer Adjuvantien in der Entwicklungs-Pipeline, die dem entgegen steuern sollen. Je nach Einsatzziel soll damit künftig das geeignete Adjuvans zur Verfügung stehen.
Merck verwendet als Gardasil-Adjuvans eine verstärkte Version von Aluminiumhydroxid. Cervarix ist hier schon einen gewaltigen Schritt voraus. Ihr Adjuvant System 04 (AS04) benötigt das Aluminium nur noch als eine Art biochemischen "Klebstoff", der das Antigen an Ort und Stelle hält, bis die Immunzellen kommen. Angelockt werden diese aber von einem Bestandteil, der aus der Hülle von Salmonellen isoliert wurde. Diese neue Komponente nennt sich chemisch Monophospholipid A und erinnert das Immunsystem wohl an eine massive Salmonellen-Invasion.
Demnach heftig erfolgt die Reaktion. Die GSK-Techniker mussten ihr Wundermolekül sogar künstlich kappen, weil es sonst zu toxisch gewesen wäre.
Haben wir es also mit einer medizinischen Erfolgsgeschichte zu tun?
Nicht unbedingt. Denn weder bei Gardasil noch bei Cervarix gibt es ausreichend veröffentlichte Daten zur Sicherheit ihrer Adjuvantien. Dies ist insofern unverständlich, weil es ja gerade diese Substanzen sind, die viel mehr noch als die Impf-Antigene selbst, massiv ins Immunsystem eingreifen, und sowohl Allergien als auch Autoimmunreaktionen auslösen, oder dieses Risiko zumindest verstärken können.
In den USA ist die Gesundheitsbehörde FDA bei Cervarix kräftig auf die Bremse gestiegen. In der Branche wird gemunkelt, dass AS04, das neuartige Adjuvantien-System der FDA suspekt war. GSK bestreitet jeglichen Zusammenhang, hält sich über die wahre Ursache aber bedeckt. Das vor mehr als zwei Jahren eingereichte Ersuchen um Zulassung ist jedenfalls noch immer nicht bewilligt. Erst mit Ende 2009, hofft GSK, soll nun mit den ebenfalls in Malmö präsentierten Phase III Daten über einen Beobachtungszeitraum von mehr als sieben Jahren, endlich der Markteintritt in den USA - und damit die ganz große Aufholjagd möglich werden.
In Europa gab es weder für Gardasil noch für Cervarix Probleme mit der Zulassung. Und wer hier im blog bereits etwas länger mitliest, weiß auch um meinen Ärger darüber, dass die Behörden keinerlei Einwände hatten, als in den großen Zulassungsstudien sowohl die Impfgruppen, als auch die "Placebogruppen" mit den potenziell problematischen Adjuvantien geimpft wurden. Damit war es natürlich unmöglich, sich zur Sicherheit und Verträglichkeit der Adjuvantien ein halbwegs objektives Bild zu machen.
Ist schon klar, dass manche Fakten nicht in die aufwändigen Werbe-Kampagnen passen könnten. Doch warum die Behörden dabei mitspielen ist mir ein Rätsel. Das Gesundheitsrisiko tragen nun die jungen Mädchen und Frauen, die sich vertrauensvoll impfen lassen.
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